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Sobrevida
La mayoría de los pacientes diagnosticados -incluso aquellos que se someten a cirugías- progresa rápidamente a un estado metastásico altamente resistente a la quimioterapia convencional. Aunque la terapia sistémica paliativa y la cirugía combinadas con quimioterapia adyuvante son actualmente las mejores opciones para mejorar los resultados clínicos no han sido suficientes para aumentar significativamente las tasas de supervivencia de los pacientes.
La inmunoterapia puede en el futuro ser una herramienta importante en el tratamiento de esta enfermedad, por lo que se hace necesario estudiar la relación del sistema inmune y este tipo específico de tumor, señala Salazar.
El trabajo del investigador nacional en los últimos 20 años ha contribuido al desarrollo de dos vacunas contra el cáncer, una de ellas contra el cáncer de vesícula biliar, y que actualmente se proyecta ser probada en un ensayo clínico de fase 1 en Chile. Dichas soluciones biotecnológicas son actualmente transferidas al mercado por la startup Oncobiomed, un spinoff de la Universidad de Chile que posee la licencia para la explotación de estas tecnologías.
La publicación advierte que, en este contexto, una de las principales causas de resistencia a los tratamientos radica en la condiciones de base del sistema inmunológico y en la sobreexpresión de proteínas asociadas a la tolerancia a múltiples fármacos en las células cancerosas.
"Lo que hicimos fue identificar con tinción de tejidos automatizada y métodos computacionales avanzados una serie de marcadores asociados a la sobrevida de los pacientes, a su respuesta inmune contra los tumores y a la resistencia a tratamientos", precisó el Dr. Salazar.
Los análisis de las muestras se realizan con programas basados en inteligencia artificial. Antes de esto, las muestras se observan en el microscopio por patólogos especialistas y luego se digitalizan, para así explorar en profundidad células individuales, marcadores y expresión de los mismos utilizando programas de análisis de imágenes. Estos datos se cruzaron con todas las características de los pacientes: sexo, edad, cirugía o tratamiento, y el etapa de la enfermedad, entre otros.
Con el apoyo de analistas informáticos de la Universidad Tecnológica Metropolitana y de la Universidad de Concepción se buscaron correlaciones estadísticas que terminaron con el hallazgo de tres marcadores en los tejidos extraídos de los tumores, y que tendrían relación con el tiempo en que los pacientes se mantienen con vida: MRP2, CXCR4, and PD-L1.
¿Qué significa esto? Que la presencia de esta asociación de tres marcadores genéticos expresados en las células cancerígenas podría predecir el comportamiento de la enfermedad, suministrando información para una mejor toma de decisiones (por ejemplo, el tipo de tratamiento) por parte del equipo clínico. La Dra. Quezada explica que esto ha permitido avanzar hacia el desarrollo de un software capaz de detectar marcadores y de esta forma generar pronósticos para un mejor tratamiento.
"Este software permite analizar alrededor 18 marcadores para cáncer de vesícula biliar e identificar un pequeño grupo de tres de ellos que se relacionan fuertemente con la evolución clínica de una enfermedad sobre la que hay poca información a nivel mundial. Por eso creemos que este software permitirá hacer seguimiento de los pacientes y predecir tratamientos, tanto de quimioterapia como de inmunoterapia útiles para el diagnóstico y pronóstico.", señaló la investigadora de la Universidad Austral.
"Estos hallazgos se tienen que corroborar con nuevos estudios en un nuevo cohorte de pacientes para su confirmación, y podrían permitir hacer un monitoreo más preciso de la evolución de la enfermedad en el futuro. Es una forma de obtener información previa para hacer pronósticos o generar un programa computacional que calcule proyecciones en cada caso, sugiriendo la aplicación de tratamientos más o menos intensivos", complementó el Dr. Salazar.
En otras palabras, si el paciente posee estos marcadores (proteínas presentes en las células tumorales) que indican que la enfermedad puede progresar más lento, la decisión sería hacer un tratamiento menos agresivo y de seguimiento más largo, lo que permite ahorrar recursos y aumentar la eficiencia en el uso de estos, canalizándolos a los pacientes más susceptibles de progresar en la enfermedad. El valor, expresó el actual asesor científico de Oncobiomed, radica en incorporar nuevos conocimientos a la escasa evidencia que se tiene sobre este cáncer.
"El cáncer de vesícula biliar es una patología oncológica poco estudiada a nivel mundial por su baja incidencia en los países industrializados de occidente, aunque en el caso de Chile tiene una alta relevancia de salud pública. Dentro de la comunidad científica nacional, este artículo nos pone en la vanguardia del conocimiento y de la búsqueda a través de metodología de punta de marcadores con impacto en el pronóstico, diagnóstico y tratamiento del cáncer".
Metodologías avanzadas
La investigación exploró información de 243 pacientes, una casuística que los científicos involucrados definen como "importante". Además de las muestras de tejidos tumorales, también se observaron las fichas clínicas de los individuos. La metodología se denomina como "inmunohistoquímica automatizada", y se ubica en los laboratorios de la Unidad de Patología del Hospital Base de Valdivia.
Sus capacidades permiten explorar cientos de posibles marcadores en pequeñas muestras y medir parámetros en forma rápida y eficiente. También se utilizaron programas computacionales para el escáner de muestras de tejidos microscópicos con un profundo nivel de detalle, con lo cual no solamente se puede ver si el marcador es positivo o negativo, sino también su ubicación, la morfología de la célula, qué tipo de célula se expresan en un marcador y finalmente poner estos parámetros en una base de datos.
Finalmente, gracias a una colaboración con un equipo de bioinformáticos de la Universidad Tecnológica Metropolitana y la Universidad de Concepción, los investigadores realizaron un análisis estadístico multiparamétrico, con el propósito de poner todos los datos de los diferentes marcadores y evaluar su incidencia en el resultado clínico de la enfermedad en los pacientes.
Según el Dr. Salazar, esto ha posibilitado la obtención de resultados de mayor impacto, al agrupar parámetros altamente complejos, con una gran cantidad de marcadores y su asociación con aspectos clínicos como la sobrevida. De hecho, para el ex ministro de Ciencia, uno de los aspectos interesantes de este proyecto es el uso de herramientas tecnológicas avanzadas, presentes en Chile y gestionada por capital humano local realizada mediante la colaboración de distintas instituciones de la capital y de las regiones, lo que transforma este trabajo en un proyecto de impacto nacional.
"Con estas metodologías avanzadas, originales, hemos logrado como resultado identificar marcadores que pueden estar relacionados con la respuesta de los pacientes en cáncer de vesícula biliar. Sin dudas, esto puede tener un impacto en el futuro, tanto para el desarrollo de nuevas herramientas, para lo cual estamos tomando nuevas muestras que nos permitan reproducir esta asociación de marcadores y generar un software de uso clínico para el pronóstico".
"En definitiva, se genera una solución que tendría un valor de transferencia tecnológica, y que será útil para la medicina clínica, beneficiando miles de pacientes en regiones, si logramos confirmar estos hallazgos en estudios posteriores", comentó el académico de la Universidad de Chile y asesor de Oncobiomed.
"El trabajo conjunto entre instituciones públicas y de la academia nos ha permitido estudiar en profundidad un problema de alto impacto para la salud pública, como es el cáncer de vesícula biliar en Chile y particularmente en la zona sur..."
Dra. Claudia Quezada, Investigadora de la UACh.
"Esto refleja que para poder resolver problemas locales tenemos que poner capacidades en conjunto y proyectarlas al ámbito global..."
Dr. Flavio Salazar, Investigador U. de Chile.
243 pacientes constituyeron la muestra considerada en esta investigación. Se trató de pacientes chilenos y atendidos en el Hospital Base Valdivia, en la capital de la Región de Los Ríos.
10% de los pacientes con cáncer de vesícula biliar, resultan ser candidatos para la resección quirúrgica, ya que la condición se diagnostica en etapas avanzadas debido a síntomas clínicos inespecíficos. de inicio del análisis de tumores, de acuerdo a los datos aportados por los investigadores. El estudio consideró hasta el año 2019, además revisión de fichas clínicas de los pacientes.
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